مرت أحداث الثورة- التي لم يكن البابا شنودة مؤيدًا لها- والتي شارك فيها شباب الأقباط بالنهاية، وتولى المجلس العسكري مقاليد الحكم في البلاد، إلا أن حالة الود والتلاحم بين الشعب المصري لم تمنع وقوع أحداث مؤسفة كأحداث ماسبيرو والتي وصفت بأنها –مذبحة- بعد أن انطلقت مسيرة من شبرا باتجاه "ماسبيرو" ضمن فعاليات يوم الغضب القبطي، ردًا على قيام سكان من قرية المريناب بمحافظة أسوان بهدم كنيسة قالوا أنها غير مرخصة، وتصريحات لمحافظ أسوان كانت مسيئة بحق الأقباط، إلا أن قوات الشرطة والجيش المكلفة بحماية "ماسبيرو" ما أسفر عن مصرع 24 شهيدًا وإصابة أكثر من 300 آخرين، وهو ما نفاه المجلس العسكري، في مؤتمر صحفي، مؤكدًا أن عساكر الجيش غير سلحين بالذخيرة الحية، ولدى مجموعة من المتظاهرين الأقباط أنابيب غاز ومولوتوف وأسلحه بيضاء، و أنهم تدافعو على مبنى التلفزيون، وألقوا المولوتوف على العساكر، وأن هناك من يسعى إلى الصدام بين عنصري الأمة والوقيعة بين الجيش والشعب، وتورط بعض الشخصيات التي تقوم بالتحريض على إثارة القوى الخارجية ضد مصر، إلا أن الكنيسة أدانت تلك التصريحات كذلك.
وبعد هذه الأحداث المؤسفة، شهدت الكنيسة حادثًا فريدًا من نوعه، حيث حضر الفريق سامي عنان نائب رئيس المجلس العسكري (الحاكم) رئيس الأركان، ومعه لفيف من قيادات الجيش، في قداس عيد الميلاد عام 2012، كما حضر لأول مرة إلى الكنيسة، وفد من قياديي جماعة الإخوان المسلمين لأول مرة في تاريخ الجماعة، وضم الوفد الدكتور محمود عزت نائب المرشد العام والدكتور محمد مرسي رئيس حزب الحرية والعدالة، الذراع السياسية للحزب، والدكتور سعد الكتاتني الأمين العام للحزب، وبعد جلوس البابا شنودة على مقعده توجهوا إليه لتحيته وغادروا بعدها القاعة دون حضور بقية القداس، بعد أن صافحوا وفد المجلس العسكري.
ووجه البابا شنودة - الذي ترأس آخر قداس له في هذا العام- التحية للتيارات الإسلامية المختلفة قائلا : «لأول مرة في تاريخ الكاتدرائية يزورها كل القيادات الإسلامية في مصر وأقول لكل القيادات الإسلامية من مختلف الاتجاهات وبكافة أحزابها الجميع يتفقون معا.. يد واحدة لاستقرار هذا البلد ومحبته والعمل من أجله وأن يعملوا هم (الإسلاميون) وجموع المسيحيين يدا واحدة من أجل مصر».
وفي منتصف مارس 2012، تنيح البابا شنودة، بعد أن انتقل إلى الأمجاد السماوية، ومثل مشهد توديعه أكبر ملحمة للقومية الوطنية المصرية، حيث اجتمع المصريون مسلمون ومسيحيون لتوديعه، فيما تم انتخاب البابا تواضروس الثاني لتولي مهام البابوية بعده.
ودخل البابا تواضروس الثاني ومصر عهدًا جديدًا بعد وصول الإخوان إلى حكم البلاد، وبعدما تولى الرئيس الأسبق محمد مرسي مقاليد الحكم، رغم أن وفد الجماعة قد حضر قداس عيد الميلاد إلا أنهم لم يحضروا أي قداس بعد تولي الحكم، فلم يزر مرسي الكنيسة خلال فترة حكمه.
وفي الاحتفال بعيد الميلاد، أرسل الرئيس الأيبق مرسي الدكتور هشام قنديل رئيس الوزراء في عهد الإخوان، لتهنئة الأقباط بعيد الميلاد المجيد، ووقتها حدثة واقعة مثيرة، حيث قام البابا تواضروس بذكر أسماء الضيوف الذين حضروا نيابة عن مرسي، ومنهم قنديل وعدد من وزراء الحكومة، لكن لم يصفق الأقباط الحاضرين في القاعة عند ذكر أي اسم من هؤلاء، وفور قراءة البابا تواضروس اسم الفريق أول عبدالفتاح السيسي، عندما كان يشغل منصب وزير الدفاع والإنتاج الحربي، اشتعلت قاعة الكنيسة بالتصفيق الحاد، ووقتها كان السيسي قد أرسل وفدا من أعضاء المجلس الأعلى للقوات المسلحة للتهنئة بالعيد.
وحتى انتهاء عهد الإخوان لم يقم الإخوان بالتقارب مع الكنيسة، حتى أن أتباع الإخوان كانوا يرون أن الأقباط "ينخرون" في نعش الإخوان وأنهم يرديون إقصاء الإخوان من الحكم، حتى عزل مرسي في 3 يوليو 2013، وعقب تعيين المستشار عدلي منصور، رئيس المحكمة الدستورية، كرئيس مؤقت للبلاد، أجرى أول زيارة لرئيس مصري إلى الكاتدرائية في صباح يوم 5 يناير 2014، لتقديم التهنئة إلى البابا تواضروس بمناسبة عيد الميلاد المجيد.