العلماء يحددون متغيرا جينيا يضاعف من خطر الوفاة بكورونا

حدد باحثون نسخة من الجين تضاعف خطر إصابة الشخص بـ فيروس كورونا الحاد وتضاعف خطر الوفاة من المرض للأشخاص دون سن الستين.

ويشارك الجين LZTFL1 في تنظيم خلايا الرئة استجابة للعدوى. وعند وجود النسخة الخطرة من الجين، يبدو أن الخلايا المبطنة للرئتين لا تفعل شيئا لحماية نفسها من الإصابة بفيروس كورونا SARS-CoV-2.

والنسخة الجينية التي تزيد من خطر الإصابة بـ 'كوفيد-19' موجودة لدى 60% من الأشخاص من أصل جنوب آسيا، و15% من الأشخاص من أصل أوروبي، و2.4% من الأشخاص من أصل إفريقي، و1.8% من الأشخاص من أصل شرق آسيوي.

وقال جيمس ديفيز، أستاذ علم الجينوم في جامعة أكسفورد وأحد قادة البحث الجديد: 'إنها واحدة من أكثر الإشارات الجينية انتشارا، لذا فهي أهم ضربة جينية في 'كوفيد''.

ولا يوجد جين واحد يمكنه تفسير كل جانب من جوانب خطر إصابة شخص ما بمرض مثل 'كوفيد-19'. وقال ديفيز لـ 'لايف ساينس' إن العديد من العوامل تلعب دورا.

وتشمل هذه العوامل العمر والظروف الصحية الأخرى والحالة الاجتماعية والاقتصادية، والتي يمكن أن تؤثر على مقدار التعرض للفيروس الذي يواجهه الشخص وجودة الرعاية الصحية التي يتلقونها في حالة المرض.

وعانت الهند، على سبيل المثال، من اكتظاظ المستشفيات خلال طفرة دلتا، كما أن البلاد لديها معدلات انتشار مرتفع لمرض السكري من النوع 2 وأمراض القلب، والتي لعبت دورا كبيرا في معدل الوفيات بين سكانها. ولكن يبدو أن النسخة المحفوفة بالمخاطر من LZTFL1 لها تأثير ملحوظ. وللمقارنة، فإن كل عقد من العمر بين 20 و60 يضاعف خطر إصابة الشخص بفيروس 'كوفيد-19' الشديد.

وهذا يعني أن حمل النسخة الخطرة من جين LZTFL1 'يكافئ تقريبا أن تكون أكبر بعشر سنوات، في الواقع، لخطر الإصابة بفيروس 'كوفيد''، كما قال ديفيز.

واستقر الباحثون لأول مرة على هذا الجين باستخدام ما يسمى بدراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS). وقارنوا جينومات مجموعة من المرضى الذين أصيبوا بـ 'كوفيد-19' الحاد - الذين عُرّفوا على أنهم أصيبوا بفشل في الجهاز التنفسي - مع جينومات مجموعة مراقبة من المشاركين الذين لم يكن لديهم دليل على العدوى أو تاريخ من الإصابة بأعراض خفيفة.

وكشفت هذه الدراسة عن مجموعة من الجينات كانت أكثر انتشارا لدى المرضى المصابين بشدة مقارنة بمجموعة التحكم.

وقال جيم هيوز، أستاذ تنظيم الجينات بجامعة أكسفورد والذي شارك في قيادة الدراسة، إن معرفة أي من هذه الجينات يمنح بالفعل خطرا متزايدا لم يكن سهلا.

وقال هيوز إن الاختلافات في الجينات غالبا ما تورّث ككتلة، ما يجعل من الصعب فك التشابك في أي اختلاف معين مسؤول عن النتيجة. وبينما توجد التسلسلات الجينية في كل خلية في الجسم، فإنها تؤثر فقط على أنواع قليلة من الخلايا.

وأخيرا، لم تكن التسلسلات الجينية التي كان الباحثون يحاولون فهمها هي الجينات البسيطة والمباشرة التي توفر مخططا للبروتين. وبدلا من ذلك، كانت تسمى مناطق مُحسنة - تسلسلات غير مشفرة تنظم كيفية التعبير عن الجينات الأخرى.

وقال هيوز إن المُحسن يشبه المفتاح إلى حد ما، حيث يعمل على تشغيل الجينات المستهدفة وإيقافها ثم صعودها وهبوطها في أوقات مختلفة في الأنسجة المختلفة.

كما أن تسلسلات المحسنات معقدة للغاية، وما يزيد الأمور سوءا أنها غالبا لا تكون قريبة من الجينات التي تنظمها. تخيل أن كل الحمض النووي مكور، مثل الخيوط المتشابكة، داخل نواة الخلية: يجب أن تكون المعززات على اتصال مع الجينات التي تتحكم فيها في تلك الكرة المختلطة، ما يعني أنه إذا قمت بتمديد الحمض النووي، فإن الجين يتحول.

ولحل المشكلة، لجأ الباحثون إلى التعلم الآلي، والذي يمكنه عمل تنبؤات حول وظيفة المُحسن ونوع الخلية التي يعمل فيها بناء على تسلسل الحمض النووي. وقال هيوز إن أسلوب الذكاء الاصطناعي هذا أضاء مُحسّنا معينا 'مثل شجرة عيد الميلاد'.

وتوقع الباحثون أن يكون تسلسل المحسن المحفوف بالمخاطر الخاص بها هو التسلسل الذي يؤثر على الجينات القريبة من الجهاز المناعي، لكنهم فوجئوا عندما اكتشفوا أن مرشحهم يعمل، بدلا من ذلك، في خلايا الرئة.

وكانت الخطوة التالية هي معرفة الجين الذي يتحكم فيه المُحسن. واستخدم الباحثون تقنية تسمى Micro Capture-C، والتي تسمح برسم خرائط مفصلة للغاية لتشابك الحمض النووي داخل نواة الخلية. ووجدوا أن المُحسن اتصل بجين واحد فقط: LZTFL1.

وكان هذا اكتشاف مثير. وعادة ما تُرجع أبحاث GWAS عشرات أو مئات الجينات التي تؤثر على أي نتيجة معينة.

ولم تتم دراسة LZTFL1 جيدا من قبل، لكن الأبحاث السابقة كشفت قليلا عن البروتين الذي يرمز إليه، والذي يشارك في سلسلة معقدة من الإشارات والتواصل حول التئام الجروح. وفي سياق العدوى والالتهابات، تعزز المستويات المنخفضة من LZTFL1 انتقال بعض خلايا الرئة المتخصصة إلى حالة أقل تخصصا. المستويات الأعلى من LZTFL1 تبطئ هذا الانتقال.

ويحدث الانتقال بالتأكيد في المرضى الذين يعانون من 'كوفيد-19' الشديد. وفحص فريق البحث خزعات الرئة من الأشخاص الذين ماتوا بسبب 'كوفيد' ووجدوا أن رئتيهم كانت مبطنة بمناطق كبيرة من هذه الخلايا غير المتخصصة. ولكن على عكس ما هو متوقع، قد تكون العملية محاولة من قبل الرئتين لحماية نفسها.

وقال ديفيز إنه ليس مؤكدا بعد، لكن خلايا الرئة غير المتخصصة تحتوي على عدد أقل من مستقبلات ACE2، وهي مقابض الأبواب التي يستخدمها SARS-CoV-2 لدخول الخلايا. ومن الممكن أن تكون الخلايا غير المتخصصة محمية بشكل أكبر من الاختطاف بواسطة الفيروس.

وهذا يعني أنه في الأشخاص الذين لديهم المزيد من تعبير LZTFL1، يتم إبطاء هذا التراجع الوقائي، ما يسمح للفيروس بتدمير الرئتين بشكل أكثر فعالية قبل أن تتمكن الخلايا من تدريع نفسها في شكل جديد. وقال ديفيز إن هناك حاجة إلى مزيد من البحث المباشر حول تلف الرئة لإثبات ذلك.

وقال هيوز إن اكتشاف أهمية LZTFL1، الذي أبلغ عنه في 4 نوفمبر في مجلة Nature Genetics، قد يؤدي إلى بحث جديد في علاجات 'كوفيد-19'.